虚拟临床试验：挑战和机遇
概要
临床试验是药物开发的基石。成功的药物开发依赖于准确和有效的临床试验。
传统临床试验模式极大地推动了药物等医疗产品的开发进程，同时不足之处也越来越明显。传统临床试验的一些问题如样本量小、不能反映真实世界中患者之间的差异，费用高昂，过程缓慢等，导致临床研究和临床实践之间的脱节。
2018年11月28至29日，美国国家科学院、工程院和医学院组织各方面专家召开研讨会，对虚拟临床试验的潜在获益和挑战进行了充分讨论。
本文对研讨会会议纪要的主要内容进行整理。全文约1万字。
研讨会旨在增加相关利益者之间，关于以数字健康技术为基础的临床试验组织的机遇的共识。这些现代的、以患者为中心的组织，可以为新医疗产品的审批提供虚拟临床试验。
与会专家将讨论临床试验组织的现状、改善临床试验系统的机会，以及促进潜在受试者参与虚拟临床试验的机制（包括加强申办者、研究人员、监管机构、患者、供应商和卫生系统之间的合作）。
临床试验领域的一个新兴趋势是将数字健康技术（如移动设备、移动APP、远程监控设备和在线社交平台）纳入研究设计。这种虚拟临床试验的模式可以利用数字健康技术在临床试验的各个阶段收集信息，加强受试者的招募和保留，实现在线的知情同意，实时测量临床终点，并持续跟踪不良反应。数字健康技术可以让受试者选择在家而不是去试验中心，这能够增加受试者的参与度和保留度，对于有行动障碍的患者或居住在农村地区的患者来说可能特别重要。此外，通过数字健康技术收集的数据可以在受试者的日常生活过程中连续实时收集端点数据，而不是在中心访视期间定期收集数据（这种方式仅能获得健康信息的快照）。研究人员和供应商可以利用数字健康技术收集的信息加强监测，并增加对治疗效果和疾病进展的了解。
虚拟临床试验尽管有优点，但也有很多风险和问题，正如研讨会的专家所描述的，虚拟临床试验存在病人的隐私保护风险（如在互联网上发送个人敏感健康信息的风险）、运营的挑战（如缺乏社区和供应商的参与）、技术障碍（如数字健康技术的用户界面建设）、认识障碍（如对数据完整性的担忧和对技术失败的担心）等问题。
值得注意的是，虚拟临床试验并不是“一刀切”的模式，只有一小部分临床试验是可以完全虚拟的。在短期内，数字健康技术可能只在少数情况下被接受，例如在远程医疗已经成为一种公认做法的疾病领域，或者用于评估具有已知安全性和可远程测量终点的医疗产品。然而，从长远来看，虚拟临床试验有可能简化药物的开发过程，并为现代的、更以患者为中心的临床试验组织提供新的机会。
定义虚拟临床试验
很难有一个定义来涵盖虚拟临床试验的所有方面，不过可以用“灵活的”、“直接面对受试者的”、“去中心化的”、“移动的”来描述它的主要特征。虚拟临床试验在研究中使用数字技术（在所有或部分研究中使用）被动或主动收集数据，可以在传统的实体临床试验中心之外远程进行。
研讨会纪要的结构
第2章总结了当前临床试验组织的低效率问题、虚拟临床试验需要考虑的范围、扩大患者对于试验的可及性、远程收集端点管理的演讲和讨论。
第3章探讨了数字健康技术在介入性研究、观察性研究以及临床护理中的观点和经验，重点介绍了数字健康技术对受试者招募、受试者参与研究和研究设计的影响。
第4章讨论了在临床试验的背景下，数字健康技术的使用可能如何减轻或加剧医疗服务的可及性和公平性。
第5章回顾了临床试验当前的管理政策，分析了管理政策的未来前景及其与虚拟试验方法的相关性。
在研讨会的第一部分，不同的专家小组讨论了目前临床试验组织的低效率问题、医疗产品开发的虚拟临床试验需要考虑的范围、虚拟临床试验可以扩大患者可及性的机会、远程收集端点的管理问题。
病人的视角
Cryer提出，一个高质量的临床试验带给受试者的时间和成本负担最少。应当注意研究设计和真实世界效果之间的差异。更重要的问题是，应当从患者的角度来看，虚拟试验是否能使研究顺利进行，因为患者更关心他们的生活质量。从这个角度出发，临床试验方案如果不够灵活，就常常会将大量的受试者排除在试验之外。而且，虚拟临床试验提供了一个持续培养与受试者关系的更好的机会。
产业的视角
Lipset介绍了2011年辉瑞公司进行的一项研究REMOTE，该研究旨在通过重复一项标准的实体临床试验来验证虚拟技术的可用性。该试验的组成部分（如在线招募患者和通过电子手段获取患者报告的结果）在当时并不新奇。然而，项目的不同模块之间的联系，以及引入的独特的元素（如直接将药物给受试者）是新的方法。REMOTE最终被终止，因为它没有招募到足够多的疾病严重程度与原试验受试者相匹配的女性。然而，它确实成功地展示出了这种方法筛选受试者、获得受试者同意，监控安全性并捕获所需数据、来显示产品安全性和有效性的能力。
学术的视角
Dorsey指出，临床试验未能充分代表患者群体，也未能以受试者为中心。这一切都是按照研究者的方式发生的，而不是受试者的方式。
目前的临床试验的大多数方面都在单个试验中心进行。Dorsey设想，在短期内，临床试验可以使用混合中心的方式进行，包括集中（在一个试验中心）、多个单独的试验中心和/或远程（通过数字医疗技术）的方式，具体取决于所需数据的类型。比如，预检可以集中在一个试验点进行，组织检查和医学成像可以在多个试验点进行，中期评估可以通过数字健康技术远程进行。如下表所示。
Dorsey另外展示了一张图，该图根据数据采集的地点和方式对临床试验进行了分类。
从图中可知，去中心化试验已经不再依赖中介（例如，研究团队的一名成员）和物理试验中心的位置，未来可能会有更多的临床试验结合传统和去中心化的模式。
Dorsey认为，与传统研究相比，虚拟试验有很多优势（见表2）。
也许最重要的是，虚拟试验使研究更加以受试者为中心。虚拟试验地理上的范围并不取决于人们住在哪里，而是取决于他们是否能上网。此外，虚拟试验可以让受试者参加的试验舒适、方便和保密。虚拟试验还可以减少启动研究的时间，允许更频繁的受试者评估。
讨论
来自杜克大学的Adrian Hernandez提出了一个问题：需要什么样的激励机制才能让受试者长期参与虚拟试验。专家讨论认为，在观察性试验中，可以向受试者提供实时的数据反馈。不过在盲法、随机临床试验中，这将涉及到确定什么数据可以返回以及何时返回的问题。
Health Wizz的首席医疗官Nitin Desai请发言者就可能妨碍与潜在试验受试者接触的法律或伦理障碍发表评论。Lipset指出一个更重要的上游挑战是治疗医生对他们的病人可以参加的试验缺乏认识。这就需要增加提高受试者参与临床试验意识的渠道，比如社交媒体。Cryer和Johnston还讨论了重新设定ClinicalTrials.gov的用途，使人们能够以一种用户友好的方式更好地识别、学习和参与试验。
研讨会的第二部分讨论了在介入性研究和观察性研究以及临床护理中使用虚拟和数字健康技术的各种观点和经验，同时还突出强调了使用数字健康技术改进临床试验的潜在机会、挑战，以及设计和实施虚拟临床试验的最佳实践。
来自临床护理的经验
Livongo成立于2015年，最初专注于糖尿病的监测和预防，现在正在将范围扩大到应对心血管疾病。除了从数字健康技术收集的数据外，Livongo还收集了有关人们的健康行为、体育活动以及医疗和药物相关索赔的数据。
Bollyky描述了与慢性疾病远程管理相关的三个挑战：数据的归属、有意义的数据的创建和护理的协调。
第一个挑战涉及到要确保数据来自被观察的人。第二个挑战是在监测疾病的情况下为受试者创造和提供有意义的健康指标。第三个挑战是关于如何协调慢性病患者的护理。
来自观察性研究的经验
Joshua Denny以All of Us、U.K. Biobank、Project Baseline项目为例，介绍了队列研究以及它如何促进临床试验。
All of Us。NIH于2018年5月启动了All of Us研究项目，目标是招募至少100万名不同类型的受试者。为了确保所有人都是收集相似的信息，项目使用一个共同的招募界面，一个共同的知情同意过程，以及共同的健康调查模块。项目从各种来源收集数据，包括EHRs、收集的样本、索赔数据和受试者直接提供的数据。
U.K. Biobank。U.K. Biobank是一项开放获取的前瞻性研究，从2006年到2010年，招募了50多万名年龄在40岁到69岁之间的男性和女性。受试者同意广泛的研究和长期的随访。
Project Baseline。Project Baseline是由Verily、杜克大学、斯坦福大学和Google进行的一个大型项目，它将收集真实世界数据和临床数据，以及来自约10000个人的生物测试和调查结果。丹尼强调，Project Baseline还将通过向受试者提供家用传感器和可穿戴设备，大力推广数字工具。
来自介入性研究的经验
Cummings讨论了他所称的D2P试验，他将其定义为没有物理临床地点，因此招募没有地理限制的试验。Cummings表示，与“虚拟”临床试验不同，“D2P”试验更恰当地抓住了与受试者建立关系的重要性。Cummings使用三个D2P试验的例子（KALM、REMOTE、TOPAZ），来阐述在试验设计中纳入受试者观点的经验，并指出了试验简单性的重要性。
关于试验简单性，Cummings以REMOTE为例：尽管人们认为REMOTE因招募问题而失败，但如果能够简化方案，使25%感兴趣的和符合条件的女性能够登记，那么这项试验就能达到283名女性参与的目标。
NIH国家互补和综合健康中心副主任Wendy Weber谈到了如何利用医疗保健系统的电子健康档案。
赛诺菲Genzyme的临床科学和运营项目负责人Kimberly Hawkins介绍了去中心化的临床试验。
虽然公众表示有兴趣参与临床试验，但由于缺乏对试验的认识、需要长途跋涉才能到达研究地点，以及需要的临床访视时间和次数等原因，试验的招募和参与率都很低。新兴的数字健康技术为设计去中心化的临床试验提供了机会。
不过，去中心化的临床试验也面临着业务挑战、监管挑战、管理变更的挑战。
业务挑战。如果将数字健康技术中的新型数据集成到公司的标准数据集，就需要规划出数据流，对去中心化的患者管理进行明确的定义和备案。这可能需要额外的资源和技能。
监管挑战。虽然监管机构对在临床试验的背景下合作实施新的数字技术非常感兴趣。然而，一个重要的问题是，使用特定的数字健康技术进行端点验证，就需要项目进行一段时间来将验证技术纳入临床开发计划。
管理变更的挑战。Hawkins指出，管理变更可能是采用去中心化式临床试验的最大挑战。去中心化的临床试验破坏了现状，将它们整合到医疗产品的开发计划中存在风险。最适合去中心化式临床试验的可能是安全性很好的产品，或者是患者在家中容易使用的产品。她指出，另一个考虑是在远程医疗已经建立的治疗领域使用去中心化的临床试验。
小组讨论
Noah Craft创办的Science 37公司创建了一个端到端的系统，将医生、技术、远程医疗，以及直接面向患者的临床试验结合在一起。从Science 37已经完成的项目中得到的主要经验是：试验设计应该适合受试者的需要。另外，还面临两个主要挑战，其一是试验复杂性的挑战，其二是将一个标准试验改造为在家进行的试验的挑战。
杜克大学医学院临床研究副院长Adrian Hernandez指出，对于D2P试验，没有一种方法是通用的。成功的D2P试验关注的是由患者的偏好决定的具体结果，这些偏好包括人们希望参与的研究类型、他们希望在什么时候参与以及他们将如何参与。
美国卫生与公众服务部国家卫生信息技术协调员办公室的副协调员JonWhite的建议是：获得数据的正确、有益的方式是拥抱受试者，让他们按照自己的方式把数据带给你。
IQVIA副总裁兼全球战略主管Josh Rose认为，灵活性是与受试者沟通时的关键。并且，虚拟试验不仅仅是关于技术，而是关于利用技术，以便能够在虚拟试验的背景下将过程和科学的复杂部分结合起来。
讨论
Cummings提到，虽然新技术可以以相对低廉的成本收集大量数据，但一个挑战是，分析这些数据以及处理计划外的发现是一个挑战和成本。要意识到，以有意义的方式分析数据并不是免费的。
已从国家卫生统计中心退休的John Gardinier指出，他对电子病历中不可避免的错误和可穿戴传感器可能不可靠所引起的数据可靠性表示担忧。Denny回答说，虽然有些数据是不可靠的，但大部分数据是可靠的。通过理解数据是不完美的，就有办法从更大的数据集获得足够的信号，以压倒不完美数据的噪音。
研讨会的第三部分讨论了临床试验的可及性和公平性的问题，以及虚拟模式如何减轻或加剧目前的医疗服务的不平等。
一个病人的视角
他强调在试验设计中需要与患者接触。让患者更容易地提交他们对试验参与体验的反馈，可以产生大量有价值的信息，研究人员可以利用这些信息来改进临床试验和试验结果。
临床试验招募
Sally Okun以ALS为例，重点介绍了独特的试验设计，如虚拟试验和患者发起的试验，不仅可以创造新的见解，还可以提高那些通常被排除在临床试验之外的人的参与率。
服务不足的社区的拓展和参与
Silas Buchanan描述了为服务不足的社区进行有意义的宣传和使其参与的方法。Buchanan说，在医疗保健中成功引入数字工具的关键是要有一种机制来倾听社区的需求，而不是在真空中设计。数据驱动的观点和新兴工具可以发挥杠杆作用，产生有关获取和公平的数据，并改善代表性不足的人群的纳入。
来自行为干预的经验
SherineEl-Toukhy介绍了她关于未得到充分服务的人群参与数字行为干预的研究。她指出，虽然卫生信息技术可能减少卫生不平等现象，但它可能无意中加剧现有的不平等或造成新的不平等。
讨论
Hudson指出，专家小组提出的一个共同主题是，邀请患者参与早期研究设计的重要性，并要求专家举例说明如何有效地做到这一点。Okun分享说PatientsLikeMe一直在开发两种工具：患者试验体验调查工具和临床试验标记工具。
在研讨会的第四部分，小组成员讨论了临床试验当前和未来的管理政策，以及其与虚拟试验的相关性。他们讨论了涉及收集受试者远程数据的问题的挑战和潜在解决方案，以及隐私方面的考虑。
监管的角度
Sacks说，在考虑基于技术的去中心化临床试验的政策时，监管机构主要关注四个方面：参与试验的人员、试验地点、所使用的工具、受试者安全。
临床试验人员。虽然目前的FDA法规很少提到与研究受试者的接触，但确实提到了临床试验人员监督的责任。
临床试验地点。临床试验中心传统上是物理位置。然而，FDA对这个术语没有明确的定义。通常，试验中心是提供干预措施和进行试验评估的地方。可能需要解决的另一个问题是，如何在去中心化的地点进行监督和检查。尤其对于一些试验，比如一种新的抗抑郁药物的试验，在试验期间受试者的行为可能无法预测，更密切的监督可能是必要的。
临床试验工具。Sacks说，无论在临床试验中使用哪种通讯工具，一个重要的考虑是确保电子记录的完整性和安全性。其他的关注包括适当使用数据的归属和审计跟踪来重新构建数据是如何生成的。最后，Sacks强调，远程生物传感器的准确性和精度对于防止数据误读至关重要。
受试者的安全。在去中心化试验中确保受试者的安全与在传统临床试验中没有什么不同，Sacks说。然而，遥感技术正在为更大程度的安全监督创造机会。与此同时，他警告说，重要的是要确保技术故障不会危及受试者的安全或数据的完整性，并确保在数字医疗技术出现故障时提供技术支持。
临床试验转型倡议：去中心化临床试验项目
Leanne Madre解释说，CTTI是一个公私合作的机构，由杜克大学和FDA共同创立。目前，代表学术界、生物技术公司、制药公司、患者团体、监管机构和其他利益相关方的80多名成员正在努力“开发和推动将提高临床试验质量和效率的方法”。在FDA的建议下，CTTI启动了移动临床试验（MCT）项目，目的是考察移动技术在临床试验中的使用。
MCT计划包括四个项目：新端点、移动技术、去中心化的临床试验、吸引患者和站点。第一个项目主要关注如何使用不同的技术收集现有端点，以及如何验证由于新兴技术而可用的端点。第二个项目专注于移动技术本身：如何在选择移动技术的同时保持数据质量和对监管提交的影响。第三个项目研究了在传统的实体场所之外进行临床试验的好处。第四个项目的重点是了解患者和研究者如何看待在临床试验中应用数字技术的机遇和挑战。
虚拟临床试验的隐私保护
McGraw讨论了保护受试者隐私和受试者产生的数据的重要性，以及在美国和欧洲用于保护隐私的政策机制。McGraw强调，隐私保护很重要，因为它们建立了信任，有助于确保人们寻求医疗保健并参加临床试验。
McGraw指出，“临床试验”和“虚拟临床试验”在问责条例HIPAA中并没有定义。HIPAA是否涵盖了存放在消费者移动设备（如Apple Watch）中的数据，还不太清楚。如果研究将移动设备提供给了参与者，则该数据很可能包含在HIPAA中，但是如果参与者正在使用不受研究人员控制的商用移动设备，则设备可能不受HIPAA的保护。
被动式数据收集的知情同意
McIntyre解释说，被动数据收集是指从远离研究人员的来源收集的数据，这些数据持续或定期地流向研究人员。McIntyre强调了被动数据收集的三个方面：当受试者不知道被动数据收集时的情况，使用第三方供应商时的情况，以及存在并行数据时的情况。
受试者也可能没有完全意识到被动式数据的收集，因为这些数据可能是在其他活动的背景下收集的。此外，用于研究目的的被动数据可能来自第三方移动应用程序，比如苹果HealthKit，它通常不会为研究目的收集数据。
还有，对于与被动数据一起收集的额外数据的问题，目前的一个解决方案是数据最小化，即只收集所需的数据。但同时又不得不考虑，数据最小化可能会限制监管机构所需的审计跟踪。
讨论
Health Wizz的首席执行官Raj Sharma说，在她看来，一个合适的方法是首先建立一个临床试验所需的结局和终点，然后只找帮助实现目标的技术工具，而不是开发一个工具，然后寻找能够从这个工具的使用中获益的临床试验。另外，基于游戏的方法（如为受试者开发类似电子游戏的用户界面）可能是一种有效的方式，可以让人们对参与的试验感兴趣。
lektra实验室的Andrea Coravos请小组成员就可能连续使用收集到的数据的组织（如All of Us项目）制定的以受试者为中心的知情同意书发表评论。McGraw回答说，需要在设计项目的知情同意上花很多努力，这样它就能被理解，而不仅仅是一个“勾选框”。McGraw补充说，CCPA和GDPR可能会使移动许可更加具有挑战性，因为这两套法规将要求向潜在受试者提供大量的信息。威尔班克斯指出，一些组织，包括RTI International、PatientsLikeMe和23andMe，已经创建了有效的、移动的、以受试者为中心的同意过程。
此外，关于数据的立法和法律保护，McGraw预计，解决这个问题将需要大量的时间和精力。
在研讨会的最后一节，前四个小组的主持人分享了他们对当天会议进程的看法，随后就可能采取的下一步措施进行了公开讨论。
改善临床试验的机会
Clay Johnston重申，随着时间的推移，传统的临床试验正变得越来越昂贵、低效和难以获得。鉴于这种情况，他强调了探索下一代临床试验的必要性，当然，这应该包括新技术。Johnston接着强调了研讨会专家的意见，例如以人为中心的设计的重要性，以及在试验设计过程的早期寻求患者的意见。
探索临床试验
Kelly Simcox总结了第二部分的重点，她说远程数字工具在临床护理中明显取得了成功。她提到，仍然需要明确的是，如何在观察性研究之外的临床试验中使用这些工具。还必须考虑受试者在虚拟环境中获取数据的方式和速度，以及验证受试者的身份。
可及性和公平性
Kathy Hudson和Rebecca Pentz复述了他们听到的一些关键点。他们强调在放宽排出标准的重要性。他们提出的另一个观点是，在整个试验过程中，从设计到完成，与患者持续对话、充分获取他们的意见很重要。此外，实时向社区成员返回数据可以增强受试者的参与度，让他们感觉自己像临床试验团队中的伙伴。
监管考虑
David McCallie补充说，监管环境的不断变化，有时会导致混乱、重叠和相互冲突的政策。为了解决这个问题，他强调了将可供选择的方法进行分类。
下一个步骤
定义的必要性。很难有一个定义来涵盖虚拟临床试验的所有方面，不过可以用”灵活的临床试验”、”直接对受试者的试验”等来描述它的重要特征。虚拟临床试验是使用数字技术被动或主动收集数据的研究。包括Rodrigo Garcia、EMD Serono和Ray Dorsey在内的专家支持“现代临床试验”一词，这可能意味着需要新的指导、规则、立法和治理机制。
监管政策的倡导。Johnston建议，研讨会的专家可以与各种组织合作，倡导更好地支持虚拟试验的政策。Hudson补充说，许多监管政策问题阻碍了现代和传统临床试验。她提到，这些问题可能需要深思熟虑的政策分析和政策建议以及倡导执行。McCallie评论说，虚拟试验可能为基层医生创造机会，他们可能会成为法规改变的倡导者。
治理和患者参与。Johnston指出，与传统临床试验相比，虚拟试验可能需要更多的患者参与设计和管理。此外，如果患者被纳入药物安全监察委员会，这将是有益的。Hudson指出，虽然谈论让患者参与整个临床试验过程很容易，但要以一种有意义的方式做到这一点却很困难。她说，要让患者参与发挥作用，就需要为有意义的参与提供指导和资源。
1.National Academies ofSciences, Engineering, and Medicine; Health and Medicine Division; Board onHealth Sciences Policy; Forum on Drug Discovery, Development, and Translation.Virtual Clinical Trials: Challenges and Opportunities: Proceedings of aWorkshop. Shore C, Khandekar E, Alper J, editors. Washington （DC）: National Academies Press （US）; 2019.
（Chris编译）
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